北海康成與馬薩諸塞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院SMA基因療法（CAN203）通過側(cè)腦室內(nèi)注射改善小鼠壽命和運動功能

　　相關(guān)數(shù)據(jù)在美國基因和細(xì)胞治療學(xué)會 (ASGCT) 年會上公布

　　中國北京和美國馬薩諸塞州伯靈頓2023年5月18日 -- 北?？党芍扑幱邢薰?以下簡稱"北?？党?#34;，股票代碼"1228.HK")， 是一家在中國領(lǐng)先并專注罕見疾病領(lǐng)域的全球化的生物制藥公司，致力于創(chuàng)新療法的研究、開發(fā)和商業(yè)化。公司于今日宣布，根據(jù)北海康成與馬薩諸塞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院(UMass Chan Medical School)研究協(xié)議開發(fā)的新型第二代基因療法的數(shù)據(jù)于美國加利福尼亞州洛杉磯舉辦的第26 屆ASGCT年會上以海報形式公布。

　　在題為“低劑量腦室內(nèi)給藥的二代AAV基因療法在脊髓性肌肉萎縮癥小鼠模型中實現(xiàn)了高效且無毒性的運動功能恢復(fù)”("Low-dose intracerebroventricular delivery of a second-generation AAV gene therapy for spinal muscular atrophy achieves efficient and toxicity-free motor function rescue in mice")的研究中，研究人員報告了一種新型的第二代hSMN1-AAV基因療法。該療法載體由內(nèi)源性SMN1啟動子和密碼子優(yōu)化后的人源SMN1基因組成。在脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)的小鼠模型中，當(dāng)通過側(cè)腦室內(nèi)(ICV)給藥后，疾病小鼠的壽命和運動功能評估指標(biāo)優(yōu)于基準(zhǔn)載體治療的小鼠?；鶞?zhǔn)載體的設(shè)計與目前世界上唯一獲批的治療SMA的基因療法載體相同。此外，與基準(zhǔn)療法治療的小鼠相比，二代基因療法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)尤其是運動神經(jīng)元中的SMN蛋白表達(dá)水平更高，而在外周組織中的表達(dá)更低。

　　具體而言，研究人員通過側(cè)腦室注射將兩種使用不同衣殼蛋白的二代載體與基準(zhǔn)載體進(jìn)行了比較，劑量組分為高劑量(3.3x10^13vg/kg)和低劑量(1.1x10^13vg/kg)組。這些劑量是此前報道的靜脈注射(IV)研究中所使用劑量的十分之一。在高劑量組，經(jīng)過二代載體和基準(zhǔn)載體治療的小鼠小組在90天研究期結(jié)束時均達(dá)到100%的存活率;而在低劑量下，兩個經(jīng)過二代載體治療的小組的存活率均高于基準(zhǔn)載體治療組。不論劑量如何，經(jīng)過二代載體治療的小鼠在翻正反射方面的改善速度更快。藥物注射后第9天，其反應(yīng)時間即達(dá)到與健康對照組相當(dāng)?shù)乃?#xff0c;而基準(zhǔn)載體治療的小鼠則為第11天。相比于基準(zhǔn)載體治療的小鼠，在高劑量組中，二代載體治療的小鼠在90天后的滾輪跑步機(jī)實驗中的表現(xiàn)顯著優(yōu)越(p=0.043)，而且兩個劑量組的二代載體治療的小鼠在網(wǎng)格測試中改善速度也更快。重要的是，與基準(zhǔn)載體相比，二代載體在靶向組織特別是CNS中有較高的SMN蛋白表達(dá)，并同時在非靶向組織中有較低表達(dá)，更接近健康對照組小鼠組織內(nèi)的蛋白表達(dá)水平。并且，在疾病易感細(xì)胞類型中也觀察到了二代載體優(yōu)越的基因表達(dá)，包括脊髓中的ChAT陽性運動神經(jīng)元。

　　此外，由于有報道稱AAV基因療法與脊根神經(jīng)節(jié)(DRG)毒性有某種關(guān)聯(lián)，研究人員評估了SMA小鼠脊根神經(jīng)節(jié)中的基因表達(dá)情況。在二代基因療法ICV高劑量組注射后的第90天，研究人員沒有發(fā)現(xiàn)與高水平SMN蛋白表達(dá)相關(guān)的脊根神經(jīng)節(jié)毒性的任何證據(jù)。在另一項研究中，研究人員對健康小鼠進(jìn)行了超高劑量(1.1x1014vg/kg)的ICV注射。與基準(zhǔn)療法相比，二代基因療法在注射一年后仍保持了高水平的SMN蛋白表達(dá)，證明了該療法的持久性療效。并且，研究人員也未發(fā)現(xiàn)與長期高水平SMN表達(dá)相關(guān)的脊根神經(jīng)節(jié)毒性的任何跡象，小鼠均擁有正常的雙掌互握反應(yīng)和脊根神經(jīng)節(jié)形態(tài)。

　　馬薩諸塞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)及生理系統(tǒng)副教授、該研究的首席作者謝軍博士表示："靜脈輸注基因療法已成功用于治療SMA 1型患兒，但治療年長患者將面臨挑戰(zhàn)，因為他們需要更多的病毒載體或存在抗AAV抗體。我們的二代hSMN1-AAV載體通過直接遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)將為更多SMA患者提供基因治療的可能性。"

　　北海康成副總裁、基因療法研究負(fù)責(zé)人Jason West博士表示："在動物模型中使用CAN203進(jìn)行低劑量的ICV輸注產(chǎn)生了更具靶向性的SMN蛋白表達(dá)分布。這使其有可能成為一種更安全、更有效的基因療法，并有潛力在直接輸送到中樞神經(jīng)的情況下用于各年齡段的SMA患者。我們很高興將CAN203從概念驗證非臨床研究推進(jìn)到IND授權(quán)研究的階段。"

　　馬薩諸塞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院

　　作為馬薩諸塞大學(xué)系統(tǒng)下的五個校區(qū)之一，馬薩諸塞UMass Chan醫(yī)學(xué)院由陳曾熙醫(yī)學(xué)院(T.H. Chan Medical School)、晨興生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究生院(Morningside Graduate School of Biomedical Sciences)、譚清芬護(hù)理學(xué)研究生院 (Tan Chingfen Graduate School of Nursing)、UMass Chan 醫(yī)學(xué)院公共服務(wù)咨詢部門ForHealth Consulting和MassBiologics組成。MassBiologics 是美國唯一一家非營利性、FDA許可的疫苗、生物制品和病毒載體基因治療制造商。UMass Chan 的使命是通過在教育、研究、醫(yī)療保健交付和公共服務(wù)方面的領(lǐng)先及創(chuàng)新，推進(jìn)麻省和世界各地不同區(qū)域的健康福祉。在這一過程中，UMass Chan 已成為世界一流研究機(jī)構(gòu)和初級護(hù)理教育的領(lǐng)導(dǎo)者，并連續(xù)多年被美國新聞與世界報道雜志評為初級護(hù)理前10%醫(yī)學(xué)院。作為全美排名前50的醫(yī)學(xué)院之一，UMass Chan每年吸引超過3億美元的研究資金。2021年，該醫(yī)學(xué)院獲得了晨興基金會(The Morningside Foundation)1.75億美元的捐贈，并更名為UMass Chan Medical School。

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　　北?？党芍扑幱邢薰?以下簡稱"北?？党?#34;，股票代碼1228.HK)是一家在中國領(lǐng)先并專注罕見疾病領(lǐng)域的全球化的生物制藥公司，致力于創(chuàng)新療法的研究、開發(fā)和商業(yè)化。公司目前擁有14 個具有可觀市場潛力的藥物資產(chǎn)組合，其中包括三種已獲批上市產(chǎn)品和11個在研藥物。這些產(chǎn)品均針對一些較普遍的罕見疾病和罕見腫瘤適應(yīng)癥，比如亨特綜合征和其他溶酶體貯積癥、補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病、血友病 A、代謝紊亂、罕見的膽汁淤積性肝病、神經(jīng)肌肉疾病以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

　　北海康成的新一代基因技術(shù)研發(fā)中心實驗室正在開發(fā)針對罕見遺傳病，包括龐貝氏癥、法布雷病、脊髓性肌萎縮癥(SMA)和其他神經(jīng)肌肉疾病的新型及潛在治愈性的基因療法，并與世界領(lǐng)先的研究人員和生物技術(shù)公司合作。來自 SMA 基因治療的動物數(shù)據(jù)已在美國基因和細(xì)胞治療學(xué)會(ASGCT)、歐洲基因和細(xì)胞治療學(xué)會(ESGCT)以及世界肌肉組織大會上發(fā)表。公司的全球合作伙伴包括不限于 Apogenix、GC Pharma、Mirum、藥明生物、Privus、UMass Chan醫(yī)學(xué)院、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)部和Scriptr Global 等。