調(diào)節(jié)BICD2基因甲基化水平是治療抑郁癥的關(guān)鍵

　　國家衛(wèi)健委數(shù)據(jù)顯示，我國約有3000 萬17歲以下青少年受到情緒壓力和行為障礙的困擾。青少年抑郁檢出率為24.6%，其中重度抑郁癥的檢出率為7.4%。也就是說，每5個孩子中，可能就有1個存在抑郁癥癥狀。

　　DNA甲基化在基因表達(dá)過程中相對穩(wěn)定遺傳，但長期壓力、生活事件、早年創(chuàng)傷以及藥物等環(huán)境因素會誘導(dǎo)表觀遺傳的改變。

　　上海舒澤生物科技研究所生化組科研團(tuán)隊，經(jīng)過多年的研究，已經(jīng)確定了DNA甲基化水平與抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)性。他們團(tuán)隊通過對基因DNA甲基化與抗抑郁藥物反應(yīng)相關(guān)的探討，進(jìn)而提出DNA甲基化可能成為早期抑郁癥預(yù)測的一個潛在生物標(biāo)志物。實驗還發(fā)現(xiàn)，長期慢性刺激引發(fā)抑郁樣癥狀的同時，也會引起促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)的基因啟動子區(qū)域DNA甲基化降低，基因表達(dá)上調(diào)，激活腎上腺軸活動。

　　實驗中，抑郁癥模型小鼠經(jīng)丙咪嗪藥物治療后CRH的DNA甲基化水平升高，mRNA 表達(dá)降低。

　　DNA甲基化在組織間差異較大，大腦內(nèi)羥甲基胞嘧啶水平約為胚胎干細(xì)胞的10倍，尤其是位于神經(jīng)突觸內(nèi)基因的甲基化改變對精神疾病表觀遺傳至關(guān)重要。

　　2022年7月18日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院許琪教授課題組在《美國國家科學(xué)院院刊》發(fā)表研究成果：該課題組在中國人群的四個獨立隊列中識別和驗證了BICD2基因是重度抑郁癥DNA甲基化生物標(biāo)志物(在小鼠模型中得到驗證)其功能意義將被用于改進(jìn)重度抑郁癥的診斷和治療。

　　首先，研究團(tuán)隊對重度抑郁癥患者外周血中 DNA 甲基化組和轉(zhuǎn)錄組的全基因組分析，尋找到目標(biāo)基因BICD2。

　　接著，使用 Sequenom MassARRAY 方法確認(rèn)大樣本中的 DNA 甲基化變化，并采用甲基化敏感限制酶和定量PCR方法(MSE-qPCR)和 qPCR 方法確認(rèn)DNA甲基化和BICD2的mRNA表達(dá)。

　　最后，研究團(tuán)隊使用跨物種策略來研究BICD2在抑郁癥小鼠模型中的表型和功能，在抑郁模型小鼠中，研究者利用MSE-qPCR/qPCR方法檢測了小鼠外周血和情緒相關(guān)腦區(qū)的BICD2 DNA甲基化與mRNA的表達(dá)，證明BICD2的 DNA甲基化水平與重度抑郁癥相關(guān)，并提出新的治療策略。

　　在治療重度抑郁癥方面，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)：降低抑郁癥患者外周血中BICD2的DNA甲基化水平，上調(diào)外周血中的BICD2基因表達(dá)和升高大腦海馬體中BICD2的DNA甲基化水平，降低大腦海馬體中BICD2基因的表達(dá)，在治療抑郁癥中可以發(fā)揮抗抑郁作用。

　　進(jìn)一步證實了MDD該研究發(fā)現(xiàn)了BICD2基因的DNA甲基化可作為重度抑郁癥診斷的潛在生物標(biāo)志物，為重度抑郁癥的診斷、治療及預(yù)后評估提供了新的研究思路。