安羅替尼——抗血管靶向治療為“小眾腫瘤”軟組織肉瘤患者帶來曙光

　　2016年，“魏則西事件”引爆網絡。大二學生魏則西，不幸罹患“滑膜肉瘤”(軟組織肉瘤的一種)之后，被網絡誤導選擇了莆田系醫院，醫院的不規范治療耽誤了他的治療時機，導致他不幸病逝。事件引發了大眾廣泛的關注和討論，隨之走進大眾視野的，除了莆田醫院和競價排名，還有常被忽視的“小眾腫瘤”——軟組織肉瘤。

　　最容易被忽視的惡性腫瘤：軟組織肉瘤

　　1. 軟組織肉瘤是一種罕見但復雜的惡性腫瘤

　　軟組織發生的惡性腫瘤，就叫軟組織肉瘤( STS??)。大多數的軟組織肉瘤患者，多以在身上發現逐漸生長的無痛性包塊為首要癥狀，往往隱匿且常被忽視或誤診。因此，如果發現了軟組織的包塊，一定要引起重視，及時就醫并且幫助醫生判斷是否由外傷、感染引起，并警惕軟組織肉瘤的可能。[1]

　　相比于乳腺癌、肺癌等常見腫瘤，軟組織肉瘤發病率低，只占所有惡性腫瘤的0.72%-1.05%。但病理類型卻特別多，包括五十多種亞型，比如脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤等等。

　　總的來說，軟組織肉瘤的3大特點：

　　· 發病隱匿

　　· 發病率低

　　· 病理亞型多

　　以上特點使得軟組織肉瘤成為一種罕見但復雜的惡性腫瘤。

　　軟組織肉瘤好發部位[2]

　　2. 診斷軟組織肉瘤應該做哪些檢查呢?

　　如果在身體上發現了包塊，并且懷疑是軟組織肉瘤，首先應該選擇合適的科室就診，比如骨與軟組織腫瘤科、肉瘤科、骨腫瘤科等。當然，各家醫院對專業科室的區分形式可能不太一樣，如果沒有以上科室，也可以先去外科或者骨科就診。

　　到醫院就診時，醫生可能會推薦你做一些檢查進行診斷，比如核磁共振、CT、B超等。MRI是軟組織肉瘤最重要的檢查手段，能夠精確顯示腫瘤與周圍組織的關系;另外肺轉移是軟組織肉瘤最常見的轉移部位，因此胸部CT是必需的影像學檢查。

　　隨著靶向治療的應用，基因檢測也被越來越多的腫瘤患者熟知，那么軟組織肉瘤患者需要做嗎?一般來說，初診的軟組織肉瘤患者不需要做基因檢測;如果后續需要使用靶向或者免疫治療，可在主治醫生的指導下進行。

　　3. 軟組織肉瘤的治療

　　根據軟組織肉瘤分型、分期、病理類型不同，治療策略也會不同，但總體來說，軟組織肉瘤采取以外科為主的綜合治療策略。

　　靶向治療在晚期軟組織肉瘤治療中“舉足輕重”

　　靶向治療藥物進入體內，針對性地結合腫瘤的致癌靶點，從而抑制腫瘤的生長。不同于化療“殺敵一千，自損八百”的地毯式殺傷作用，靶向治療具有副作用小和耐受性好的特點。近年來，多種靶向治療藥物獲得了CSCO指南推薦用于晚期軟組織肉瘤的治療[1]。

　　1. 抗血管靶向治療，為晚期軟組織肉瘤患者帶來曙光

　　從軟組織肉瘤的靶向藥物列表中可以看出，安羅替尼不僅獲得了I級推薦，而且還是目前國內唯一獲得適應癥的抗血管靶向藥物。安羅替尼是一類小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能通過調控腫瘤血管、腫瘤細胞和免疫微環境來發揮抗腫瘤作用：

　　腫瘤血管基質重編程 [3]

　　· 一方面，可以抑制為腫瘤提供營養的新生血管生長，減少腫瘤的營養供給;

　　·??另一方面，可以促使混亂的成熟的腫瘤血管正常化，就像修復了被損壞的交通道路，增加其他抗腫瘤藥物在腫瘤組織中的充分傳遞和分布，進而殺死腫瘤細胞。

　　腫瘤細胞重編程 [4,5]

　　· 可以直接抑制腫瘤細胞的生長和增殖，促進腫瘤細胞凋亡;

　　·??可以調節有利于腫瘤生長轉移的缺氧狀態，影響腫瘤細胞代謝發展(好比喜愛潮濕環境的苔蘚，在干燥環境中就難以生存)。

　　腫瘤免疫微環境重編程??[6]

　　·??腫瘤免疫微環境中存在著“抗腫瘤免疫細胞部隊”和“促腫瘤免疫細胞部隊”，安羅替尼可以調節腫瘤免疫微環境，強化“抗腫瘤免疫細胞部隊”，增強人體的免疫系統對腫瘤的殺傷作用;

　　· 安羅替尼聯合免疫治療具有良好的協同抗腫瘤作用。

　　2. 安羅替尼單藥或者聯合治療，均顯示出良好的療效

　　ALTER0203的臨床研究證實，安羅替尼與安慰劑對比，單藥治療晚期或不可切除的軟組織肉瘤，顯著延長了患者的中位無進展生存期(PFS)(6.27月??vs??1.47月)，疾病進展風險降低67%。對于特殊亞型的軟組肉瘤，如腺泡狀軟組織肉瘤，安羅替尼將患者的中位PFS從3個月提升到了18.23個月;[3]不僅如此，還顯著提升了滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤等患者的中位PFS。因為安羅替尼的療效顯著，所以NMPA于2019年7月批準了其用于軟組織肉瘤的適應癥。

　　安羅替尼不僅單藥治療STS有顯著療效，與其他治療方式聯合，也顯示出了良好的有效性和安全性。對于不可切除的STS患者，以安羅替尼聯合阿霉素和異環磷酰胺治療后，可以達到縮瘤效果，并且提升其后續手術的療效，??相關研究結果顯示：客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為28.57%和100%，接受手術的患者保肢率和R0切除率分別為91.67%和87.50%，中位PFS(mPFS)和中位無復發生存期(mRFS)分別為21.70和23.97??個月[7]。

　　另外，安羅替尼聯合TQB2450(PD-L1抑制劑)??治療二線進展期軟組織肉瘤患者的研究提示，聯合組在晚期軟組織肉瘤、特別是腺泡狀軟組織肉瘤(ASPS)中，療效好且安全性可控。??經治療后，患者整體ORR為36.7%，其中ASPS患者ORR可達75%，且表現出更長的mPFS獲益趨勢[8]。

　　總結

　　軟組織肉瘤雖然罕見，但威脅性大，如果在平時發現身體上不明原因的無痛腫塊，一定要引起重視，及時就醫。

　　對于不幸罹患軟組織肉瘤的患者來說，和醫生充分溝通，選擇最適合自己的治療方式尤為重要。晚期或不可切除的軟組織肉瘤，安羅替尼等抗血管生成藥物已在多項臨床研究中顯示出了良好的療效和安全性，相信隨著醫學技術的不斷發展，創新藥物能夠不斷涌現，給軟組織肉瘤患者帶來更多治療選擇，幫助他們收獲更長的生存時間和更優的生活質量。