超越“基因魔剪”CRISPR-Cas9，堿基編輯治療特殊貧血癥顯優(yōu)勢(shì)

通過(guò)基因療法改變血紅蛋白基因，或可治愈鐮狀細(xì)胞病（SCD）和β地中海貧血。據(jù)3日發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》上的論文，美國(guó)圣裘德兒童研究醫(yī)院、麻省理工學(xué)院博德研究所和哈佛大學(xué)科學(xué)家使用腺苷堿基編輯器，在SCD患者細(xì)胞中重新啟動(dòng)胎兒血紅蛋白的表達(dá)。與使用CRISPR-Cas9基因組編輯技術(shù)相比，該方法能使胎兒血紅蛋白的表達(dá)水平更高、更穩(wěn)定且更均勻。

研究人員在圣裘德兒童研究醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室工作。
圖片來(lái)源：美國(guó)圣裘德兒童研究醫(yī)院

SCD和β地中海貧血是兩種常見(jiàn)的危及生命的貧血病，困擾著全球數(shù)百萬(wàn)人。血紅蛋白是編碼攜帶氧氣的蛋白分子，成人血紅蛋白的一個(gè)亞基的基因突變導(dǎo)致了這些疾病。

成人血紅蛋白主要在新生兒出生后表達(dá)，含有4個(gè)蛋白質(zhì)亞基，即兩個(gè)β-珠蛋白和兩個(gè)α-珠蛋白。β-珠蛋白基因的突變會(huì)導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血。但人類(lèi)還有另一個(gè)血紅蛋白亞單位基因，即γ-珠蛋白，它在胎兒發(fā)育過(guò)程中表達(dá)。γ-珠蛋白與α-珠蛋白結(jié)合形成胎兒血紅蛋白。正常情況下，在出生前后，γ-珠蛋白的表達(dá)被關(guān)閉，而β-珠蛋白被打開(kāi)，從胎兒血紅蛋白切換到成人血紅蛋白。

現(xiàn)在，研究人員找到并優(yōu)化了有效提高胎兒血紅蛋白水平的基因編輯技術(shù)。腺苷堿基編輯引入的突變，重新啟動(dòng)γ-珠蛋白基因，從而增加胎兒血紅蛋白的產(chǎn)生，這可有效地替代有缺陷的成人血紅蛋白的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，在γ-珠蛋白啟動(dòng)子中最有效的位點(diǎn)使用堿基編輯，可實(shí)現(xiàn)比CRISPR-Cas9編輯高2—4倍的血紅蛋白水平。

圣裘德醫(yī)院血液科主任米切爾·韋斯醫(yī)學(xué)博士表示，γ-珠蛋白基因是堿基編輯的良好靶點(diǎn)，因?yàn)橛行┓浅＞_的突變可在新生兒出生后重新激活其表達(dá)，這有望成為治療導(dǎo)致SCD和β-地中海貧血的所有突變的強(qiáng)大工具。