替代人體組織接受藥物實(shí)驗(yàn)——“器官”長在芯片里

“在這塊巴掌大小的高分子材料里，我們借助3D打印、納米加工等技術(shù)，蓋出模擬人體環(huán)境的‘房子’，將人源細(xì)胞或干細(xì)胞注入其中，再給‘房子’輸送氧氣、培養(yǎng)液。兩三周后，就能在‘房子’里得到模擬人類器官組織的跳動的心臟、代謝的肝臟、呼吸的肺……”

10月11日，接受科技日報(bào)記者采訪時(shí)，東南大學(xué)教授顧忠澤手捧一塊器官芯片娓娓道來。

器官芯片，不僅“涵養(yǎng)”著人體細(xì)胞組織，也承載著人類對藥物研發(fā)的希望和對生命健康的求索。由于具有人源性、成本低、培養(yǎng)周期短等特性，器官芯片可以作為人體組織的“替身”接受藥物實(shí)驗(yàn)，從而加速藥物研發(fā)進(jìn)程，為精準(zhǔn)醫(yī)療提供解決方案。

靈感源自一篇科研論文

在顧忠澤團(tuán)隊(duì)研發(fā)的眾多器官芯片中，人工血管芯片近期用于神舟十五號航天員在軌實(shí)驗(yàn)操作。這不僅是我國首次在空間站在軌實(shí)施的器官芯片項(xiàng)目，也是國際上首例人工血管組織芯片研究。

為了這項(xiàng)探索，中國航天員科研訓(xùn)練中心和顧忠澤團(tuán)隊(duì)協(xié)同攻關(guān)，迭代制作出了可對抗失重、強(qiáng)振、氣壓變化，并保持血管長期活力的人工血管芯片。

器官芯片的雛形，始于21世紀(jì)初。2011年，美國成立了微生理系統(tǒng)聯(lián)盟，啟動器官芯片研發(fā)，希望用其替代動物進(jìn)行藥物測試。

那時(shí)，顧忠澤正處于職業(yè)生涯“瓶頸期”，偶然間讀到的一篇關(guān)于器官芯片的研究論文，為他打開了一扇窗。

“器官芯片不僅可用于評估相關(guān)藥物對人體的有效性，還可以針對環(huán)境中的有毒、有害物質(zhì)進(jìn)行評價(jià)。”一個(gè)隱約的科研夢想由此在顧忠澤心里萌生。

2012年起，顧忠澤帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開始摸索器官芯片的相關(guān)技術(shù)。但現(xiàn)實(shí)比夢想“骨感”得多，時(shí)任生物電子學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任的顧忠澤回憶：“當(dāng)時(shí)這項(xiàng)研究很前沿，大家對其最新進(jìn)展和應(yīng)用前景都不了解，有不少研究者望而卻步。但一番評估后，我們還是決定在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部立項(xiàng)，支持試制肝臟芯片、心臟芯片、皮膚芯片，開展器官芯片各方面技術(shù)的預(yù)研。”

團(tuán)隊(duì)成員、東南大學(xué)副研究員陳早早介紹，相較于動物試驗(yàn)，器官芯片特色明顯：“首先，構(gòu)建一個(gè)動物疾病模型一般需要3至6個(gè)月，甚至數(shù)年，但制造一個(gè)器官芯片一般僅需兩三周；其次，一只模式動物一般只能做一種藥物試驗(yàn)，而一個(gè)器官芯片上多則有幾百上千個(gè)獨(dú)立測試的單元，可以進(jìn)行幾種或幾十種藥物的多濃度試驗(yàn)；另外，器官芯片由人體細(xì)胞組織構(gòu)成，和人體對藥物及病原體的反應(yīng)高度一致。”

讓細(xì)胞沿著“腳手架”生長

如何讓人體細(xì)胞在體外也能像在體內(nèi)一樣舒適健康地生長，最終從結(jié)構(gòu)到功能都接近于真實(shí)的器官？

團(tuán)隊(duì)迎難而上。

“最初做心臟芯片時(shí)，體外培育的心臟細(xì)胞往往會向各個(gè)方向生長，細(xì)胞的跳動狀態(tài)也各不相同，形不成‘迷你’心臟，每次實(shí)驗(yàn)構(gòu)建的心臟芯片差異也很大。”陳早早還記得最初試驗(yàn)時(shí)的曲折。

“能不能搭建一個(gè)‘腳手架’，讓細(xì)胞沿著‘腳手架’向同一個(gè)方向生長？”此前生物材料領(lǐng)域的學(xué)術(shù)積淀啟發(fā)了顧忠澤。

3年里，他帶著團(tuán)隊(duì)不斷嘗試各種技術(shù)研究后發(fā)現(xiàn)，利用靜電紡絲技術(shù)編織的納米纖維可讓細(xì)胞沿著纖維紋路生長，團(tuán)聚得更接近人體器官，且易量產(chǎn)、成本低。

“雖然理論可行，但最初紡出的納米纖維往往會結(jié)滴。”陳早早說。

為了解決這個(gè)難題，從2019年起，研究團(tuán)隊(duì)每天在不同的電壓和相差幾十?dāng)z氏度的溫度區(qū)間，對不同的納米材料進(jìn)行配比，再將納米材料與十幾種培養(yǎng)液融合，以確保紡出的納米纖維均勻、不黏連。

調(diào)試了近千種配方后，他們終于得到了質(zhì)量穩(wěn)定、統(tǒng)一、均勻的細(xì)胞外支架。

陳早早記得，那段日子，大家每天天不亮就鉆進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，等下班時(shí)，又入夜了。

細(xì)胞外支架的搭建，只是統(tǒng)一了細(xì)胞的生長方向。細(xì)胞在芯片里生長，還需要氧氣和營養(yǎng)液。

“既然人體有血管，能否為體外細(xì)胞搭建仿生血管，用仿生血管為細(xì)胞輸送營養(yǎng)？”思考了很長時(shí)間，顧忠澤靈光乍現(xiàn)。

順著這種思路，團(tuán)隊(duì)開始研制高精度打印機(jī)。他們在一個(gè)個(gè)直徑不到1毫米的迷你器官里，構(gòu)造仿生血管，又在仿生血管上“雕刻”孔徑為800納米至2微米的小孔，讓營養(yǎng)液通過小孔滲透到細(xì)胞中，細(xì)胞還不能穿過小孔“溜走”。說起研發(fā)過程的艱辛，顧忠澤打了一個(gè)比方——“其難度堪比在芝麻粒里雕刻萬里長城”。

敲開市場應(yīng)用之門

經(jīng)過數(shù)年前沿技術(shù)驗(yàn)證和產(chǎn)品研發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)在高精度跨尺度三維打印、功能性細(xì)胞外支架材料、細(xì)胞力成像、人工智能算法等關(guān)鍵核心技術(shù)環(huán)節(jié)取得了較大進(jìn)展。

在做出心臟芯片、血管芯片、肝臟芯片、腫瘤芯片、肺芯片的雛形后，2021年，該團(tuán)隊(duì)在東南大學(xué)、江蘇省產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院和蘇州高新區(qū)的支持下，成立了江蘇艾瑋得生物科技有限公司（以下簡稱“艾瑋得”），加速人體器官芯片及配套自動化系統(tǒng)產(chǎn)業(yè)化。

科研成果能否從“書架”走上“貨架”，還需市場投票。“我們跑了不少醫(yī)院和藥企，但很多藥企不了解器官芯片，沒少吃閉門羹。”在四處碰壁后，艾瑋得商務(wù)經(jīng)理伍曉月敲開了恒瑞醫(yī)藥的大門。

今年夏天，恒瑞醫(yī)藥的HRS-1893片獲批開展臨床試驗(yàn)。該藥擬用于治療肥厚型心肌病及心肌肥厚導(dǎo)致的心力衰竭。其藥物候選分子體外篩選工作，正是由顧忠澤團(tuán)隊(duì)的器官芯片提供的技術(shù)支撐。

在近一年的時(shí)間里，雙方用心臟芯片累計(jì)篩選了9批次上百個(gè)化合物。

“經(jīng)過多輪篩選，藥物化合物的起效濃度比最初有了很大優(yōu)化。這為后期體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)找到了候選分子。”陳早早說。

如今，顧忠澤團(tuán)隊(duì)研發(fā)的器官芯片已應(yīng)用于疾病建模、藥物篩選、航天醫(yī)學(xué)、化妝品評價(jià)等領(lǐng)域。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)正在牽頭起草國家標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃《皮膚芯片通用技術(shù)要求》。

“新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越來越大，創(chuàng)新速度越來越慢。”顧忠澤向記者表示，“我們希望用器官芯片加速藥物研發(fā)、構(gòu)建疾病模型，替代動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行化妝品、藥物檢測，推動我國生物醫(yī)藥快速發(fā)展！”