全球首例豬心臟移植患者死亡原因公布 “豬器官”何時(shí)才能為人類(lèi)所用？

2022年1月10日，在美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，科學(xué)家完成了全球首例基因編輯豬心臟移植入人體的手術(shù)，開(kāi)創(chuàng)了異種器官移植領(lǐng)域的又一先河。該手術(shù)成功避免了器官移植后的超急性排斥反應(yīng)，但57歲的晚期心臟病患者大衛(wèi)·貝內(nèi)特還是于手術(shù)后約2個(gè)月因心臟衰竭去世。

　　據(jù)馬里蘭大學(xué)網(wǎng)站近期消息，著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》發(fā)表了關(guān)于這次手術(shù)的研究報(bào)告，給出了手術(shù)最終導(dǎo)致心臟衰竭的可能原因，包括抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)；靜脈注射的免疫球蛋白可能對(duì)患者心肌細(xì)胞造成損害；移植的豬心臟中可能帶有豬巨細(xì)胞病毒。

　　那么，這位患者不能長(zhǎng)期存活是否代表該次“異種器官移植嘗試”是失敗的？以上三種可能導(dǎo)致異種器官移植者死亡的問(wèn)題在未來(lái)能否被克服？“豬器官”何時(shí)能為人類(lèi)所用？

　　日前，華西都市報(bào)、封面新聞?dòng)浾邘е@些問(wèn)題，對(duì)話華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院教授、主任醫(yī)師、器官移植專(zhuān)家陳忠華，四川省人民醫(yī)院器官移植研究所副所長(zhǎng)、中科奧格生物科技有限公司創(chuàng)始人潘登科。

　　跨世紀(jì)的進(jìn)步

　　靠“豬心臟”支撐約60天

　　“這是一個(gè)非常原創(chuàng)性、跨世紀(jì)的進(jìn)步。”采訪中，陳忠華表示，本例手術(shù)的患者作為世界上移植基因編輯豬心臟的第一人，存活了約60天，而且前47天“豬心臟”運(yùn)作良好，在以往是難以想象的，“他如果是一個(gè)正常等待心臟移植的病人，結(jié)果會(huì)好一些。”

　　陳忠華認(rèn)為，這場(chǎng)手術(shù)可以稱(chēng)得上是寫(xiě)入醫(yī)學(xué)史的事件，“該手術(shù)克服了幾個(gè)重要問(wèn)題。第一，復(fù)雜的手術(shù)本身；第二，轉(zhuǎn)基因豬器官可能造成的超級(jí)排斥反應(yīng)；第三，患者非常復(fù)雜的病情。在這種情況下，醫(yī)療技術(shù)幫助他撐了約60天，這是現(xiàn)代醫(yī)療綜合實(shí)力的體現(xiàn)。

　　“世界上第一例人與人之間的心臟移植手術(shù)進(jìn)行后，病人只活了18天。異種心臟移植的各方面難度更大，但這位病人活了約60天。”潘登科的觀點(diǎn)和陳忠華一致，潘登科表示，這場(chǎng)手術(shù)將會(huì)成為基因編輯豬異種器官移植研究中的重要參考。據(jù)悉，這場(chǎng)手術(shù)的相關(guān)論文已于去年在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表，文中詳細(xì)敘述了這場(chǎng)手術(shù)前后的細(xì)節(jié)。

　　注射免疫球蛋白

　　可能是患者病情加重的原因

　　“《柳葉刀》本次研究分析給出的三種可能原因是較為常見(jiàn)的。”潘登科表示，尤其是抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)和豬巨細(xì)胞病毒問(wèn)題，都在預(yù)料之中。

　　“異種器官移植克服了超急性排斥反應(yīng)后，接著面臨的問(wèn)題就是抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。就如本次‘豬心臟’移植后出現(xiàn)的內(nèi)皮損傷問(wèn)題，當(dāng)人的血液流至豬器官的血管里，人血液里的抗體就可能會(huì)和豬血管內(nèi)皮的抗原結(jié)合，發(fā)生排斥反應(yīng)。”潘登科說(shuō)。

　　而對(duì)于豬巨細(xì)胞病毒問(wèn)題，潘登科解釋：“其實(shí)不僅僅是豬器官，包括人身上也都會(huì)攜帶一些病毒，在自然環(huán)境中，大家都不是無(wú)菌動(dòng)物。平時(shí)這些病毒和生物是共存狀態(tài)，但在進(jìn)行器官移植的情況下，患者需要使用免疫抑制劑保持低免疫狀態(tài)，它們就可能會(huì)增殖、發(fā)作乃至危害人體。”

　　此外，陳忠華表示，本次“靜脈注射免疫球蛋白”可能導(dǎo)致的問(wèn)題可以歸類(lèi)為“失誤”，是一個(gè)很大的教訓(xùn)。因?yàn)樵谕N器官移植手術(shù)后，為患者注射這類(lèi)免疫球蛋白，以達(dá)到抗感染、緩解排斥反應(yīng)等目的是很普遍的，“患者用了(免疫球蛋白藥物)以后，病情就開(kāi)始一路加重，用這個(gè)藥的時(shí)間是一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，說(shuō)明在這種情況下，該藥是不能用的。”

　　推進(jìn)異種器官移植

　　攻克“抗體介導(dǎo)問(wèn)題”是關(guān)鍵

　　那么，本次《柳葉刀》研究報(bào)告提到的這三類(lèi)問(wèn)題，在未來(lái)的基因編輯豬器官異種移植嘗試中能否避免？

　　陳忠華認(rèn)為，目前看來(lái)，本次公布的后兩種原因都是可以避免的，比如免疫球蛋白不是治療必需品，避免注射即可。而第一種原因，即抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)則需要學(xué)界各領(lǐng)域科研人員努力攻克。這類(lèi)排斥反應(yīng)其實(shí)是器官移植界的“老問(wèn)題”，在人與人之間的同種器官移植手術(shù)中也會(huì)面臨抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，這也是異種器官移植技術(shù)落地進(jìn)程中的“必答題”。

　　“目前，我們解決的是豬特有的糖抗原，可能還存在我們未處理的其他抗原，這也許是我們未認(rèn)識(shí)到的新抗原，所以要重新找特異性的抗原，避免移植過(guò)程中的抗原抗體反應(yīng)。這就需要回到實(shí)驗(yàn)室去，從分子免疫學(xué)層面上進(jìn)行研究，可能會(huì)推遲整個(gè)異種移植的臨床應(yīng)用。不過(guò)這不算是難以解決的問(wèn)題，只是需要一些時(shí)間。”陳忠華說(shuō)。

　　當(dāng)找到了引起排斥反應(yīng)的抗原，就可能需要進(jìn)行免疫抑制劑研究或供體豬基因編輯研究，想辦法抑制抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。“基因編輯豬經(jīng)過(guò)將近30年的研究，應(yīng)該說(shuō)排斥反應(yīng)方面的大問(wèn)題都已解決，現(xiàn)在要做的就是一方面進(jìn)一步優(yōu)化免疫抑制方案，另一方面繼續(xù)對(duì)供體豬進(jìn)行基因編輯研究，想辦法把引起此類(lèi)排斥的問(wèn)題從源頭去掉。”潘登科給出了該問(wèn)題的解決方法。

　　另外，潘登科表示，通過(guò)控制供體豬的飼養(yǎng)環(huán)境、生產(chǎn)過(guò)程，對(duì)其進(jìn)行凈化，則能解決“豬器官”攜帶豬巨細(xì)胞病毒的問(wèn)題，“我們2022年建立的超潔凈DPF設(shè)施就是為了應(yīng)對(duì)這個(gè)問(wèn)題。另外，我們還會(huì)結(jié)合藥物、疫苗等方式，以綜合的手段來(lái)‘剔除’豬可能攜帶的病毒。”據(jù)悉，該DPF設(shè)施能為供體豬提供相當(dāng)于醫(yī)院手術(shù)室級(jí)別的超潔凈級(jí)環(huán)境，保證它們?cè)谂嘤^(guò)程中不受外界病原微生物等因素的侵襲。

　　緩解“器官緊缺”

　　基因編輯豬腎臟或最先惠及人類(lèi)

　　根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，每年全球只有不到10%的器官移植需求能得到滿足。美國(guó)約有11萬(wàn)名正在等待器官移植的病人，平均每天就有17人在等待器官移植時(shí)死亡。而我國(guó)的器官移植缺口也很大，2020年就曾有報(bào)道提到，我國(guó)每年約有30萬(wàn)人在等待合適的器官，但每年器官移植數(shù)量?jī)H約2萬(wàn)例。

　　基因編輯豬器官投入使用，無(wú)疑是緩解“器官緊缺”的有效方式之一，但人類(lèi)離真正用上“豬器官”還有多長(zhǎng)的路要走？

　　潘登科預(yù)測(cè)，基因編輯豬腎臟的移植或許會(huì)在今年率先在美國(guó)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，“美國(guó)一個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在招募志愿者了，正等待美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的最后審批，他們完成臨床注冊(cè)的信息都已公示，可能今年底就能進(jìn)入正式的臨床試驗(yàn)。”

　　另外，作為中國(guó)研究異種器官移植基因編輯豬的領(lǐng)先團(tuán)隊(duì)，潘登科團(tuán)隊(duì)在經(jīng)過(guò)近15年的摸索研究后，進(jìn)行了一系列工作，包括培育基因編輯豬、臨床前試驗(yàn)、探索新型免疫抑制劑、設(shè)計(jì)適合異種移植的免疫抑制方案、培育出符合生物安全要求的供體豬……目前，團(tuán)隊(duì)正在為進(jìn)入臨床試驗(yàn)做準(zhǔn)備。“現(xiàn)在我們進(jìn)行的工作就是，通過(guò)實(shí)驗(yàn)收集各類(lèi)數(shù)據(jù)和結(jié)果，向國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。”潘登科表示，團(tuán)隊(duì)已設(shè)計(jì)了非常明確的臨床前及臨床方案。

　　據(jù)潘登科介紹，過(guò)去4年內(nèi)，團(tuán)隊(duì)已在試驗(yàn)猴身上進(jìn)行了近50例基因編輯豬器官移植手術(shù)，覆蓋腎臟移植、心臟移植、肝臟移植、胰島移植、皮膚移植等各方面。而且，團(tuán)隊(duì)培育出的供體豬能在修改更少基因的情況下與國(guó)外供體豬媲美，“比如，國(guó)外需要修改10個(gè)基因，我們修改7個(gè)就可以了。”

　　此外，潘登科分析，最早能為人所用的或許是“豬腎臟”，而非近日引起廣泛關(guān)注的“豬心臟”。他解釋，雖然豬心臟和豬腎臟同屬大器官，利用基因編輯豬進(jìn)行培育的難度一致，但因?yàn)樾呐K移植風(fēng)險(xiǎn)更高，這類(lèi)試驗(yàn)要求更加謹(jǐn)慎，研究進(jìn)程會(huì)慢一些，“去年進(jìn)行的豬心臟移植只是一個(gè)特殊的機(jī)會(huì)，離正式進(jìn)入臨床階段可能還有兩年左右。”

　　華西都市報(bào)-封面新聞?dòng)浾?譚羽清 部分圖片由被訪者提供