小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的新突破，安羅替尼奮勇當(dāng)先！

　　2023年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病人數(shù)位居全球第二，為220萬(wàn);死亡人數(shù)位居全球第一，為179萬(wàn)1。肺癌主要分為兩種類型：小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中小細(xì)胞肺癌約占肺癌的15%。吸煙是導(dǎo)致小細(xì)胞肺癌的主要原因之一，香煙煙霧中含有多種有機(jī)和無(wú)機(jī)致癌物質(zhì)2。

　　小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀和困境

　　化療是小細(xì)胞肺癌的主要治療方法。化療之外具體的治療方式，取決于是局限期小細(xì)胞肺癌還是廣泛期小細(xì)胞肺癌。對(duì)于局限期小細(xì)胞肺癌，化療通常與胸部放射治療相結(jié)合。對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌，化療通常與免疫治療相結(jié)合3。

　　小細(xì)胞肺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案的地位在過(guò)去30年沒有被撼動(dòng)過(guò)，但是患者在接受標(biāo)準(zhǔn)治療后的生存率，仍然有待提高。隨著靶向治療如火如荼的發(fā)展，許多學(xué)者為此探究了小細(xì)胞肺癌患者中能夠指導(dǎo)治療的標(biāo)志物和靶向藥物?。

　　安羅替尼四藥聯(lián)合方案，突破困境，迎來(lái)長(zhǎng)生存期

　　自首次證實(shí)免疫治療聯(lián)合化療可有效延長(zhǎng)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者生存期以來(lái)，各項(xiàng)研究顯示聯(lián)合治療中位總生存期(OS)一般在12-16個(gè)月之間，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)在5-6個(gè)月之間，客觀緩解率(ORR)在60%-70%之間。

　　2023年10月在新加坡舉行的2023年世界肺癌大會(huì)(WCLC 2023)發(fā)布的一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示?：安羅替尼+貝莫蘇拜單抗+依托泊苷+卡鉑的四藥聯(lián)合組治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的中位總生存期達(dá)19.32個(gè)月!

　　該研究是一項(xiàng)III期臨床研究，旨在探討安羅替尼+貝莫蘇拜單抗+依托泊苷+卡鉑一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效和安全性，以1:1:1隨機(jī)分為三組，分別接受貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑后采用貝莫蘇拜單抗+安羅替尼維持、安慰劑+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑后采用安慰劑+安羅替尼維持、安慰劑+依托泊苷+卡鉑后采用安慰劑維持。

　　結(jié)果顯示，四藥方案組的中位OS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，分別為19.32個(gè)月 vs 11.89個(gè)月(HR=0.61.P=0.0002)，遠(yuǎn)高于既往研究;獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(IRC)評(píng)估的中位PFS分別為6.93個(gè)月vs 4.21個(gè)月(HR=0.32.p<0.0001)。此外，四藥聯(lián)合組三級(jí)及以上治療相關(guān)性不良事件(TRAEs)發(fā)生率為93.1%(vs 87.0%)，任意級(jí)別免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)發(fā)生率為 42.7%(vs 19.1%)，整體安全可耐受。

　　安羅替尼四藥聯(lián)合方案的研究數(shù)據(jù)遠(yuǎn)高于廣泛期小細(xì)胞肺癌既往研究展示的生存數(shù)據(jù)，有望成為廣泛期小細(xì)胞肺癌患者一線治療新選擇。那么，安羅替尼作為多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，在小細(xì)胞肺癌患者中是如何發(fā)揮作用的呢?

　　抑制腫瘤血管新生，促進(jìn)血管正常化，增加抗腫瘤藥物輸送

　　腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)的過(guò)程中，會(huì)形成新生血管，來(lái)為接下來(lái)更瘋狂的生長(zhǎng)提供足夠的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。在此期間，腫瘤血管的結(jié)構(gòu)是比較混亂的，化療藥物往往沒有辦法有效且持續(xù)的分布于腫瘤內(nèi)部，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效的殺傷。

　　安羅替尼具有“血管基質(zhì)重編程“的作用，抑制腫瘤血管新生，同時(shí)促進(jìn)血管正常化，增加其他抗腫瘤藥物遞送至腫瘤組織，是聯(lián)合化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同增效的機(jī)制之一。

安羅替尼增加腫瘤組織中化療藥物分布(上圖vs.下圖)

　　抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，調(diào)節(jié)腫瘤代謝

　　腫瘤細(xì)胞具有過(guò)度增殖的特點(diǎn)，也具有異常的遷移能力，可以像蒲公英一樣到處散播到身體其他地方，然后在散播到的地方開始恣意生長(zhǎng)繁殖。腫瘤微環(huán)境中易出現(xiàn)缺氧，導(dǎo)致線粒體損傷，促進(jìn)ROS生成、促進(jìn)HIF-1α(轉(zhuǎn)錄因子)表達(dá)，并調(diào)控腫瘤發(fā)展和微環(huán)境。

　　安羅替尼可直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，也可間接地通過(guò)抑制腫瘤淋巴管生成進(jìn)而抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時(shí)改善腫瘤缺氧狀態(tài)。

安羅替尼抑制腫瘤遷移?;安羅替尼抑制腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?

　　調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞構(gòu)成和細(xì)胞因子水平，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答

　　腫瘤細(xì)胞開始在身體內(nèi)恣意生長(zhǎng)的時(shí)候，身體會(huì)發(fā)起抵抗，發(fā)動(dòng)免疫細(xì)胞去殺傷腫瘤細(xì)胞。但是腫瘤細(xì)胞非常狡猾，它們會(huì)改造周邊，為自己創(chuàng)造一個(gè)適合快速生長(zhǎng)的免疫微環(huán)境，同時(shí)將可以殺傷他們的免疫細(xì)胞隔絕在外。這樣一來(lái)自己便可以生長(zhǎng)增殖的更加肆無(wú)忌憚。

　　安羅替尼可以打破腫瘤細(xì)胞為自己構(gòu)建的生長(zhǎng)樂園，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)腫瘤組織免疫細(xì)胞構(gòu)成，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。此外，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有協(xié)同增效的作用。

安羅替尼下調(diào)PD-L1表達(dá)，破壞腫瘤細(xì)胞樂園;安羅替尼增加CD8+免疫細(xì)胞數(shù)量?

　　總結(jié)

　　肺癌死亡人數(shù)位居全球第一，小細(xì)胞肺癌發(fā)病率約占肺癌的15%。隨著靶向治療如火如荼的發(fā)展，臨床探索了這一療法在小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用。

　　安羅替尼作為抗血管生成靶向藥物，可以抑制腫瘤血管生長(zhǎng)，并促進(jìn)血管正常化，增加抗腫瘤藥物在腫瘤組織分布。同時(shí)，安羅替尼能夠直接抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移;此外，安羅替尼還可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞構(gòu)成和細(xì)胞因子水平，聯(lián)合免疫治療能夠協(xié)同增效。相信在上述多種作用機(jī)制下，安羅替尼在未來(lái)能夠?yàn)樾〖?xì)胞肺癌患者帶來(lái)更多生存希望!